目錄
1目的??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
2范圍??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
3職責??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4內容??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.1概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.2驗證小組成員及職責??????????????????????????????????????????????????????????????3
4.3驗證時(shí)間????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.4驗證人員的培訓??????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.5文件檢查????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.6性能確認????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.7異常情況處理???????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.8本系統日常監控?????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.9再驗證周期??????????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.10漏項及偏差處理 ??????????????????????????????????????????????????????????????11
4.11驗證最終結論??????????????????????????????????????????????????????????????????11
5附錄 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????12
1目的
為了證明針劑凈化空調系統能夠滿(mǎn)足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝對該區域潔凈級別的要求，符合藥品GMP規范對相應潔凈級別凈化的要求，按照本系統驗證方案對其進(jìn)行的各項驗證數據進(jìn)行分析和總結，提出驗證結論，特編制本驗證報告。
2范圍
本報告適用于針劑車(chē)間空氣凈化系統驗證數據匯總和總結以及驗證結論的闡述。
3職責
質(zhì)量管理部負責本報告的編制。
4內容
4.1概述
本次驗證車(chē)間位于車(chē)間二樓，用于針劑生產(chǎn)車(chē)間，總面積1638m²，其中凈化區面積905 m²。由吉林醫藥設計院設計，沈陽(yáng)天馬醫藥工程安裝有限公司施工。車(chē)間空氣凈化采用初、中、高效三級處理，潔凈區內采用頂送側下回，凈化空調風(fēng)量分別是14000m³/小時(shí)和15000 m³/小時(shí)，萬(wàn)級凈化空調風(fēng)量27000 m³/小時(shí)，送回風(fēng)方式為頂送側下回。在送風(fēng)管道裝有臭氧發(fā)生器用于系統消毒滅菌。
本公司針劑車(chē)間空調系統于2007年6月份完成了安裝確認、運行確認、性能確認等系統驗證，已經(jīng)證明該系統可以保證針劑車(chē)間內潔凈區所需技術(shù)參數達到GMP關(guān)于的要求，且滿(mǎn)足生產(chǎn)工藝。本次針劑車(chē)間空調系統再驗證針對其性能進(jìn)行檢測，因此只做性能確認。
4.2驗證小組成員及職責
4.2.1驗證小組成員
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小組職務(wù) |
姓名 |
所在部門(mén) |
職務(wù) |
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負責人 |
郁野 |
|
副總經(jīng)理 |
|
組長(cháng) |
王弘 |
設備工程部 |
經(jīng) 理 |
|
組員 |
沈文? |
質(zhì)量管理部 |
經(jīng) 理 |
|
組員 |
宋宇春 |
生產(chǎn)技術(shù)部 |
經(jīng) 理 |
|
組員 |
于彥 |
空調崗位 |
操作工 |
4.2.2驗證小組成員職責
4.2.2.1驗證小組負責人：負責驗證方案、驗證報告的批準；負責從驗證方案的起草、方案的實(shí)施 以及驗證報告完成全過(guò)程的組織工作。
4.2.2.2組長(cháng)部門(mén)：
設備工程部：負責驗證方案的起草；組織驗證方案的實(shí)施；參加驗證方案、驗證報告的會(huì )簽等。
4.2.2.3組員部門(mén)：
質(zhì)量管理部：負責組織驗證方案、驗證報告的會(huì )審、會(huì )簽，對驗證方案實(shí)施的全過(guò)程監督。負責驗證的協(xié)調工作，保證驗證實(shí)施過(guò)程嚴格執行驗證方案的規定。負責建立驗證檔案，歸檔驗證資料；負責針劑車(chē)間空調凈化系統驗證實(shí)施過(guò)程中的監測、檢測以及記錄和報告工作
生產(chǎn)技術(shù)部：參加驗證方案、驗證報告的會(huì )審、會(huì )簽；負責潔凈廠(chǎng)房，設備的清潔消毒工作；協(xié)助設備工程部完成驗證方案的實(shí)施。
4.3驗證時(shí)間
性能確認：2010年03月15日至2010年04月11日
4.4驗證人員的培訓
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姓名 |
所在部門(mén) |
職務(wù) |
培訓內容 |
培訓時(shí)間 |
|
孫淼 |
設備工程部 |
設備管 理員 |
1.空調機組使用維護標準操作規程 2.空調機組清潔標準操作規程 3.OZORL-H臭氧發(fā)生器標準操作維護規程4.空調機組檢修規程 5.RSW-640-4冷水機組標準操作維護規程 6.RSW-640-4冷水機組檢修規程 7.原料車(chē)間空調凈化系統驗證方案 |
1天 1天 2小時(shí) 2小時(shí) 2小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí) |
|
于彥 |
設備工程部 |
空調崗位 操作員 |
||
|
李冰 |
質(zhì)量管理部 |
QA |
||
|
龐雅斌 |
質(zhì)量管理部 |
QA |
4.5文件檢查
a.空調機組標準操作維護規程
b.空調機組清潔標準操作規程
c.空調系統檢修規程
d.進(jìn)入潔凈區更衣標準操作規程
e.十萬(wàn)級潔凈區清潔消毒標準操作規程
f.萬(wàn)級區清潔消毒標準操作規程
g.取樣標準操作規程
h.微生物限度檢查標準操作規程
i.浮游菌監測儀標準操作規程
j.塵埃粒子檢測儀標準操作規程
文件名稱(chēng)及存放地點(diǎn)見(jiàn)附錄A
4.6性能確認
4.6.1高效過(guò)濾器風(fēng)速的確認
4.6.1.1驗證方法：
a.在凈化空調系統開(kāi)啟運行10分鐘后采用風(fēng)速儀直接在各功能間的送風(fēng)口下檢測，并以過(guò)濾器的面積每20cm×20cm按圖例所示布置的風(fēng)口測試點(diǎn)分點(diǎn)測試，每一個(gè)風(fēng)口的測試至少檢測了五次。
b.計算：V=m/s
式中：V—測得的風(fēng)口平均風(fēng)速m/s；V1、V2……Vn—各測點(diǎn)的風(fēng)速m/s；n—測點(diǎn)總數（個(gè)）。
c.經(jīng)過(guò)檢測,無(wú)菌萬(wàn)級潔凈區和非無(wú)菌萬(wàn)級潔凈區高效過(guò)濾器下一般面風(fēng)速均在≥0.35 m/s以上。
4.6.2風(fēng)量及換氣次數的確認
4.6.2.1風(fēng)量的驗證方法：
a.在空調系統正常運行10分鐘后進(jìn)行風(fēng)量及換氣次數的測定，本測定是與測高效過(guò)濾器的風(fēng)速同時(shí)進(jìn)行的。
b.采用風(fēng)速×截面積法，將風(fēng)速測定結果計算后乘以風(fēng)口截面積即可計算出每個(gè)風(fēng)口的送風(fēng)量。
c.房間風(fēng)口總風(fēng)量的計算公式：L=3600×F×V（m3/h）
式中：F—房間風(fēng)口通風(fēng)總面積(m2)；V—風(fēng)口平均風(fēng)速（m/s）。
4.6.2.2換氣次數的驗證方法：
a.換氣次數的計算公式：n=(次/h)
式中：L1、L2、……Ln—房間各送風(fēng)口的風(fēng)量（m3/h）；A—房間面積（m2）；H—房間高度（m）。
b.經(jīng)過(guò)連續三次的檢測結果證明潔凈區的送風(fēng)量符合原設計的風(fēng)量設計，十萬(wàn)級潔凈區換氣次數平均為18次，萬(wàn)級潔凈區平均換氣次數為25次，百級潔凈區送風(fēng)口的面風(fēng)速大于0.4m/s。符合驗證方案中規定的換氣次數要求（方案規定的換氣次數見(jiàn)下表）。
|
潔凈度級別 |
換氣次數或風(fēng)速 |
|
100 |
垂直層流0.35m/s |
|
10000 |
≥20次/h |
|
100,000 |
≥15次/h |
4.6.3層流過(guò)濾器氣流流向確認
4.6.3.1驗證方法：
a.在空調凈化系統正常運行10分鐘后，應用發(fā)煙筆方法進(jìn)行測定。
b.在距離送風(fēng)口10cm處向下，在對需要層流保護的區域范圍內（距地面800mm）用發(fā)煙筆檢測風(fēng)的流向。
經(jīng)過(guò)測試可以看到十萬(wàn)級和萬(wàn)級潔凈區的關(guān)鍵操作點(diǎn)均能在氣流保護之下，房間內的氣流組織基本上是層流，在距地面800mm以上部位未形成亂流。氣流組織流向符合下圖流向示意圖。
4.6.4懸浮粒子的測定
4.6.4.1驗證方法：
a.采用粒子計數法（靜態(tài)測試）
b．測試工作按相應級別潔凈區《清潔標準操作規程》對潔凈區清潔結束，凈化系統正常運行30分鐘后開(kāi)始。
c.采樣點(diǎn)數目及其布置
懸浮粒子潔凈度監測的采樣數目及其布置規則如下：
注：?為采樣點(diǎn)。
4.6.4.2要求
a.采樣點(diǎn)的限定：任何小潔凈室，采樣點(diǎn)的數目不得少于2個(gè)，總采樣的次數不得少于5次，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點(diǎn)的采樣次數可以不同。
b.采樣點(diǎn)的位置:采樣點(diǎn)一般在離地面0.8m高度的水平面上均勻布置。
c.最小采樣量
|
潔凈度級別 |
采樣量，L/次 |
|
|
≥0.5um |
≥5um |
|
|
100 |
5.66 |
—— |
|
10,000 |
2.83 |
8.5 |
|
100,000 |
2.83 |
8.5 |
d.注意事項
①在確認潔凈室送風(fēng)量和壓差達到要求后，方可進(jìn)行采樣。
②采樣管口宜向上。
③布置采樣點(diǎn)時(shí)，應避開(kāi)回風(fēng)口。
④采樣時(shí)，測試人員應在采樣口的下風(fēng)側。
e．懸浮粒子濃度的采樣數據應按下述步驟作統計計算：
①采樣點(diǎn)的平均粒子濃度：
A=
式中：A—某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度，粒/m3；Ci—某一采樣點(diǎn)的粒子濃度（i=1,2,…，N），粒/m3；N—某一采樣點(diǎn)口的采樣次數（次）。
②平均值的均值：
M=
式中：M—平均值的均值，即潔凈室（區）的平均粒子濃度，粒/m3；Ai—某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度（i=1,2,…，L），粒/m3；L—某一潔凈室（區）內的總采樣點(diǎn)數（個(gè)）。
③標準誤差：
SE=
式中：SE—平均值均值的標準誤差，粒/m3。
④置信上限
UCL= M + t×SE
式中：UCL-平均值均值的95％置信上限，粒/m3；t-95％置信上限的t分布系數，見(jiàn)下表：
95％置信上限的t分布系數表
|
采樣點(diǎn)數L |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
t |
6.31 |
2.92 |
2.35 |
2.13 |
2.02 |
4.6.4.3合格標準：
|
潔凈度級別 |
塵粒數/m3 |
|
|
≥0.5μm |
≥5μm |
|
|
100 |
≤3500 |
0 |
|
10,000 |
≤350,000 |
≤2,000 |
|
100,000 |
≤350,0000 |
≤20,000 |
經(jīng)過(guò)檢測各潔凈區功能間的懸浮粒子數符合設計要求，滿(mǎn)足工藝和GMP規范對潔凈環(huán)境中懸浮粒子數的要求。詳細結果見(jiàn)塵埃粒子測試記錄。
4.6.5沉降菌的測定
對本驗證所涉及的潔凈區域按照其清潔消毒標準操作規程進(jìn)行清潔、消毒，按照空調凈化系統標準操作規程啟動(dòng)設備30分鐘后，按照進(jìn)入潔凈區更衣標準操作規程進(jìn)入所測試房間擺放培養皿。
本測試方法采用沉降法，即通過(guò)自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養基平皿，經(jīng)過(guò)放置30分鐘，在適宜條件下讓其繁殖到可見(jiàn)的菌落進(jìn)行計數，以平板培養皿中的菌落數來(lái)判定潔凈環(huán)境內的活微生物數，并以此來(lái)評定潔凈室（區）的潔凈度。
4.6.5.1測試過(guò)程：
a．采樣方法：將已制備的培養皿按規定的要求放置，打開(kāi)培養皿蓋，使培養基表面暴露0.5h,再將培養皿蓋蓋上后倒置。放置培養皿的方法如下圖，在兩條對角線(xiàn)上等距離放置四個(gè)，交叉點(diǎn)放置一個(gè)。
|
|
c．培養：全部采樣結束后，將培養皿倒置于恒溫培養箱中培養；在30℃~35℃培養箱中培養，時(shí)間不少于48h。
4.6.5.2要求
a．實(shí)驗時(shí)對每批培養基均做了對照試驗，確認了檢驗用培養基本身未被污染。對照試驗在每批選定3只培養皿作對照培養。
b．最少采樣點(diǎn)數：
|
房間面積m2 |
潔凈度級別 |
||
|
100 |
10，000 |
100，000 |
|
|
<10 |
2～3 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
8 |
2 |
2 |
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
2 |
c．最少培養皿數
|
潔凈度級別 |
所需Ф90mm培養皿數(0.5h計） |
|
100 |
10 |
|
10，000 |
2 |
|
100，000 |
2 |
d．菌落計數：用肉眼直接計數、標記或在菌落計數器上點(diǎn)計，然后用5-10倍放大鏡檢查；若培養皿上有2個(gè)或2個(gè)以上的菌落重疊，可分辨時(shí)仍以2個(gè)或2個(gè)以上菌落計數。
e．沉降菌測量時(shí)應進(jìn)行所檢測房間時(shí)溫度、相對濕度、壓差進(jìn)行記錄。
4.6.5.3注意事項：
a.測試用具要作滅菌處理，以確保測試的可靠性、正確性。
b.采取一切措施防止人為對樣本的污染。
c.對培養基、培養條件及其它參數作詳細記錄。
d.由于細菌種類(lèi)繁多，差別甚大，計數時(shí)一般用透射光于培養皿背面或正面仔細觀(guān)察，不要漏計培養皿邊緣生長(cháng)的菌落，并須注意細菌菌落與培養基沉淀物的區別，必要時(shí)用顯微鏡鑒別。
e.采樣前，仔細檢查每個(gè)培養皿的質(zhì)量，如發(fā)現變質(zhì)、破損或污染的應剔除。
4.6.5.4結果結算
a.用計數方法得出各培養皿的菌落數。
b.平均菌落數的計算：
=
式中：—平均菌落數；M1—1號培養皿菌落數；M2—2號培養皿菌落數；Mn—n號培養皿菌落數； n-培養皿總數。
4.6.5.5合格標準：
|
潔凈度級別 |
個(gè)/（φ90mm×0.5h） |
|
100 |
≤1 |
|
10,000 |
≤3 |
|
100.000 |
≤10 |
注：若某潔凈室內的平均菌落數超過(guò)評定標準，則必須對此區域先進(jìn)行消毒，然后重新采樣兩次，測試結果均須合格。
根據檢測結果可以證明，本系統能夠保證潔凈室內的沉降菌符合規定的要求，萬(wàn)級和萬(wàn)級背景下的百級環(huán)境中的沉降菌數量均達到了本方案中規定的標準。
4.6.6浮游菌的測定
4.6.6.1驗證方法：
a.用浮游菌測定儀進(jìn)行檢測。
4.6.6.2采樣
a.最少采樣點(diǎn)數目如下：
|
房間面積m2 |
潔凈度級別 |
|||||
|
100 |
10,000 |
100,000 |
||||
|
驗證 |
監測 |
驗證 |
監測 |
驗證 |
監測 |
|
|
<10 |
2～3 |
1 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
8 |
3 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
4 |
1 |
2 |
|
b.采樣點(diǎn)的位置
采樣點(diǎn)的位置可以同懸浮粒子測試點(diǎn)：工作區測試位置離地0.8m～1.5m（略高于工作面）；送風(fēng)口測點(diǎn)位置離開(kāi)送風(fēng)面30Cm左右；可在關(guān)鍵設備或關(guān)鍵工作活動(dòng)范圍處增加測點(diǎn)。
c.最小采樣量
|
潔凈度級別 |
采樣量，L/次 |
|
|
日常監測 |
環(huán)境驗證 |
|
|
100 |
600 |
1000 |
|
10,000 |
400 |
500 |
|
100,000 |
50 |
100 |
d.采樣次數：每個(gè)采樣點(diǎn)一般采樣一次。
e.采樣注意事項：采樣管口向上；布置采樣點(diǎn)時(shí)，應離開(kāi)回風(fēng)口1m以上；采樣時(shí)，測試人員應站在采樣口下風(fēng)側。
4.6.6.3培養
a.全部采樣結束后，將培養皿倒置于恒溫培養箱中培養。
b.在35℃培養箱中培養，時(shí)間不少于48小時(shí)。
c.每批培養基均做了陰、陽(yáng)對照試驗，確認了檢驗用培養基本身未被污染。
4.6.6.4菌落計數
a.用肉眼直接計數、標記或在菌落計數器上點(diǎn)計，然后用5~10倍放大鏡檢查，有否遺漏。
b.若平板上有2個(gè)或2個(gè)以上的菌落重疊，可分辨時(shí)仍以2個(gè)或2個(gè)以上的菌落計數。
c.由于細菌種類(lèi)繁多，差別甚大，計數時(shí)一般用透射光于培養皿背面或正面仔細觀(guān)察，不要漏計培養皿邊緣生長(cháng)的菌落，并注意細菌菌落或培養基沉淀物的區別，必要時(shí)用顯微鏡鑒別。
4.6.6.5結果計算
a.用計算方法得出各個(gè)培養皿的菌落數。
b.每個(gè)測點(diǎn)的浮游菌平均濃度的計算如下：平均濃度（個(gè)/m3）=菌落數/采樣量
4.6.6.6合格標準
|
潔凈度級別 |
活微生物數/m3 |
|
100 |
≤5 |
|
10,000 |
≤100 |
|
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