無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，后者生產(chǎn)過(guò)程控制更加嚴格。《GMP》的核心是防止差錯、混淆和污染與交叉污染，因為，任何所用藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染都會(huì )使患者付出生命或健康的代價(jià)。醫藥生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施《GMP》主要包括三個(gè)方面：濕件、軟件和硬件。濕件系指各級人員的配制和素質(zhì)，素質(zhì)含有職業(yè)道德和業(yè)務(wù)技術(shù)水平；軟件包括規章制度、技術(shù)標準、工藝及操作規程等；硬件主要是廠(chǎng)區位置、廠(chǎng)房總體布局和車(chē)間工藝流程布置、設備管道等的設計、施工質(zhì)量等，而制劑GMP車(chē)間工程設計是產(chǎn)品質(zhì)量控制的源頭之一。凈化工程公司就工程設計，尤其是無(wú)菌藥物制劑生產(chǎn)廠(chǎng)房車(chē)間的設計風(fēng)險評估略談見(jiàn)解。

　　廠(chǎng)址選擇與廠(chǎng)區布局

　　無(wú)菌藥物制劑車(chē)間設計應以“GMP的防止藥品產(chǎn)生的差錯、混淆、污染與交叉污染”的指導思想放在首位。在廠(chǎng)址選擇是應關(guān)注周?chē)赡墚a(chǎn)生的污染源，防止對生產(chǎn)區域造成污染。應選擇空氣清新，交通便利，城市公用設施（或規劃）較完備的地區設廠(chǎng)。在廠(chǎng)區總體布局上須遵循以下基本原則：生產(chǎn)車(chē)間的位置應該處于主導風(fēng)向的上風(fēng)側，避免受到產(chǎn)生污染物車(chē)間的干擾。與其他建筑物及構筑物要有合理的距離，提高廠(chǎng)區建筑容積率和綠化面積，其綠化系數盡可能不低于40%，為無(wú)菌藥物生產(chǎn)車(chē)間創(chuàng )造良好的衛生環(huán)境。各功能車(chē)間布局應考慮物資流程，物資運輸需避免往返，建筑物之間留有適當空間，防止出現差錯。

　　流程選擇與車(chē)間平面布置

　　無(wú)菌廠(chǎng)房車(chē)間設計除應該具有醫藥潔凈廠(chǎng)房設計的通則以外，還必須兼備無(wú)菌制劑廠(chǎng)房所具有不同產(chǎn)品的特點(diǎn)要求。車(chē)間的硬件設施是為生產(chǎn)服務(wù)，生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的藥品，而生產(chǎn)過(guò)程是由人來(lái)控制，故布局應以方便操作為原則；不同劑型其生產(chǎn)工藝，質(zhì)量要求均有不同，基至同一劑型，不同崗位其生產(chǎn)環(huán)境的凈化級別也不相同，故嚴格控制污染源是工藝設計的責任，采用先進(jìn)設備，提高自動(dòng)化水平和聯(lián)動(dòng)化程度，確定一條先進(jìn)合理的工藝流程為良好的無(wú)菌制劑GMP車(chē)間布局創(chuàng )造條件。應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。

　　無(wú)菌藥物生產(chǎn)車(chē)間必須理順人流、物料并按工藝流程合理布局，人員、物料必須經(jīng)過(guò)必要的凈化程序進(jìn)入相應潔凈等級的生產(chǎn)區。應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進(jìn)入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀(guān)察到內部的操作；生產(chǎn)區應按潔凈等級明確分區，原則上潔凈等級最高者處于中心區，其相鄰為次一級潔凈區，潔凈區與非潔凈區之間應設緩沖區保護，在任何運行狀態(tài)下，潔凈區通過(guò)適當的送風(fēng)應當能夠確保對周?chē)图墑e區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力；按生產(chǎn)操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后兩種較為合理。按照物料品種及生產(chǎn)流程需要設置必要的中間站、清洗室和中間體檢測室；潔凈室凈高一般為2。6M，個(gè)別因設備安裝檢修需要可局部提高，以避免能源浪費；無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。合理的無(wú)菌GMP凈化車(chē)間布局布不僅可提高勞動(dòng)生產(chǎn)率、降低操作人員的勞動(dòng)強度，而且可降低差錯和污染的風(fēng)險。

　　確保GMP凈化車(chē)間的凈化參數的穩定

　　GMP凈化車(chē)間控制污染的途徑

　　操作人員的活動(dòng)與設備運行是潔凈區不斷產(chǎn)生的污染源，應有效阻止室外的污染侵入室內、控制污染源減少污染發(fā)生量、迅速有效地排除室內已經(jīng)發(fā)生的污染物。影響潔凈區潔凈度的因素是多方面的，風(fēng)量、風(fēng)壓、空氣過(guò)濾器的效率等，潔凈室的重新污染來(lái)自于人的運動(dòng)、呼吸和設備的密閉性能與機械的運轉，故實(shí)現設備的自動(dòng)化、聯(lián)動(dòng)化和自?xún)艋吧a(chǎn)線(xiàn)的密閉化，可以減少操作人員及其活動(dòng)。應該指出：人是無(wú)菌制劑GMP車(chē)間的主要污染源，限制潔凈區人數和控制人的活動(dòng)無(wú)疑可以減輕污染的風(fēng)險。穩定凈化參數除確保空調凈化系統運行參數穩定外人員控制、設備密閉和智能化不可忽視。

　　在過(guò)去，對潔凈區參數測定多數是采用靜態(tài)測定，這無(wú)疑是降低監測標準。這次認證檢查均以動(dòng)態(tài)為檢查測定標準。附錄對潔凈區單獨列為一章，其中第九條明確規定無(wú)菌藥品潔凈級別分為四級：

　　A級：高風(fēng)險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0。36~0。54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風(fēng)速。

　　B級：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區所處的背景區域。

　　C級和D級：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。對無(wú)菌藥品潔凈區的微生物檢測動(dòng)態(tài)標準也作出明確規定，只有嚴格執行《規范》附錄的潔凈等級規定，潔凈區的潔凈度的穩定方有保障。

　　無(wú)菌制劑GMP廠(chǎng)房車(chē)間的建筑、圍護結構

　　GMP凈化車(chē)間的空間要合理，不可盲目追求寬敞、豪華，也不可為追求節能片面壓縮生產(chǎn)操作空間，一般醫藥潔凈室高度2。6M，局部因設備安裝檢修需要靠適當提高，避免浪費能耗。

　　對潔凈室和生物潔凈室的頂板、壁板應該表面應不易脫落、開(kāi)裂及產(chǎn)生灰塵、表面平整性好、耐久耐沖擊性強、防水性能好、保溫性能好、防靜電感應、防火等。雙面板連接要平整，板與板之間是內置式鋁或PVC方管連接形成一連續自支承結構的墻。兩塊板之間的接縫處用硅膠密封處理。龍骨轉角全部圓弧過(guò)渡，自動(dòng)下密封條。門(mén)與門(mén)框密封平整連接。雙層玻璃窗應避免結露，避免空腔集塵，與墻面平面連接。地面可以采用環(huán)氧樹(shù)脂自流平、PVC卷材和環(huán)氧樹(shù)脂彩砂地面等并添加抗靜電表面的特殊材料處理，地面顏色以不同潔凈區區分。

　　所有風(fēng)口的連接處均應用密封膠密封處理，防止潔凈區空氣泄漏，保持風(fēng)壓的穩定。

　　GMP凈化車(chē)間工藝設計的防錯治污手段

　　從軟件方面，加強規程、記錄和質(zhì)量標準的管控著(zhù)手，工藝規程執行和質(zhì)量標準的監控主要是防止差錯混淆的發(fā)生，清洗、消毒滅菌等衛生規程的執行主要是避免污染和交叉污染的產(chǎn)生；硬件中的設備、管件的選擇和配套則是防止差錯、污染和交叉污染的基礎。下文就工藝設計中的生產(chǎn)路線(xiàn)及裝備選擇作簡(jiǎn)要敘述。

　　雜質(zhì)微粒與熱原的來(lái)源及防止

　　原料藥通常有化學(xué)合成、微生物合成、中藥提取物等類(lèi)型，成品質(zhì)量是任何無(wú)菌藥品質(zhì)量控制的源頭，因此，必須抓住質(zhì)量控制這個(gè)綱。工藝路線(xiàn)不僅涉及產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)對與構成成本有關(guān)的物料、能源消耗，與產(chǎn)生副產(chǎn)物的利用、污染物的治理帶來(lái)影響，所以工藝路線(xiàn)選擇需關(guān)注上述因素。

　　成品工序包括精制、過(guò)濾、干燥和包裝，精制結晶所用溶劑不僅要檢測濃度、吸附劑的吸附率，還要檢測雜質(zhì)微粒和微生物與熱原不得超過(guò)質(zhì)量控制標準。

　　結晶不同結晶方式對晶型與純度有一定影響，一些無(wú)菌原料藥成品，則以重結晶進(jìn)一步精制，使晶型、含量、澄明度、熱原等質(zhì)量指標有充分保證。結晶罐的結構、管道及其管件系統必須利于清洗、消毒滅菌。攪拌軸的潤滑劑及填料函結構應該滿(mǎn)足衛生要求。目前，中小企業(yè)多數品種沿用間歇式的結晶罐，攪拌以錨式攪拌、框式攪拌居多，有些產(chǎn)量大則采用連續結晶器，如德國臥式38/14。5M2型的臥式螺帶式運動(dòng)結晶機及立式65M3連續結晶機。

　　過(guò)濾飽和溶液需預處理，結晶料液需要濾干。故過(guò)濾是成品崗位很重要的一道工序，無(wú)論是供結晶之用還是供噴干、凍干操作均須用飽和溶液，其過(guò)濾需用不同精度要求的濾材進(jìn)行過(guò)濾以符合口、針劑的不同質(zhì)量指標。尤其是針劑需根據可滅或不可滅產(chǎn)品通過(guò)不同孔徑以濾除不溶性雜質(zhì)微粒、殘存的微生物、細菌內毒素，對不可滅菌產(chǎn)品則有更高的無(wú)菌要求，要防止結晶過(guò)程中，不溶性微粒包于晶體內，導致配成注射液后澄明度、無(wú)菌不合格。傳統上無(wú)菌成品工序要經(jīng)過(guò)過(guò)飽和溶液的過(guò)濾、結晶、晶體過(guò)濾、干燥等，近十幾年來(lái)，噴霧干燥和冷凍干燥法的應用，尤其是對熱敏性藥品不可單純采用滅菌方法消滅微生物和細菌內毒素，而是采用不同精度的多級過(guò)濾來(lái)濾除微生物、細菌內毒素以保證藥品質(zhì)量。現在隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，集結晶、過(guò)濾、洗滌和干燥功能為一體的設備投入使用，不僅節省工序，同時(shí)減少中間環(huán)節造成的差錯和污染。其特點(diǎn)是可按操作指令對罐體進(jìn)行定位，結晶（在此階段按工藝要求控制使攪拌器放置在能達到生產(chǎn)循環(huán)所需的較好的混合位置）；壓濾（在罐內加壓下過(guò)濾，并用攪拌器壓平濾餅）；洗滌循環(huán)（加溶劑，使濾餅再次淤漿化進(jìn)行攪拌，然后過(guò)濾分離）；真空干燥（設備的全部表面包括軸、葉、片均加熱，當旋轉及用葉片處理時(shí)，濾餅移動(dòng)并混合又處于真空狀態(tài)，頂部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收裝置）；鼓風(fēng)干燥（在攪拌下，干燥熱風(fēng)從頂部注入并自底部排出）；卸料（產(chǎn)品達到干燥程度時(shí)，通過(guò)側卸料閥自動(dòng)卸料）。干燥，有些產(chǎn)品可采用飽和溶液通過(guò)噴霧干燥和冷凍干燥等方法獲得無(wú)菌產(chǎn)品。

　　無(wú)菌藥物制劑

　　無(wú)菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內毒素的潛在污染進(jìn)行嚴格控制，無(wú)菌工藝的本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。無(wú)菌藥物制劑的生產(chǎn)過(guò)程分可滅菌和不可滅菌兩類(lèi)，最終滅菌工藝通常要求在高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。在這種環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產(chǎn)品的微生物和微粒污染，結合后續的滅菌工藝，將確保產(chǎn)品的無(wú)菌要求。而不可滅菌工藝則在無(wú)菌操作前或操作過(guò)程中，對于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操作或機械操作可能產(chǎn)生污染風(fēng)險進(jìn)行嚴格控制。在無(wú)菌生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當的方式分別滅菌或除菌，然后組合到一起。因為產(chǎn)品在最終容器中密封后不再進(jìn)行滅菌處理，所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，這是非常關(guān)鍵的。相對于最終滅菌工藝，無(wú)菌操作工藝存在更多的可變因素。

　　結論

　　總之，無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證是靠精心設計、精細施工、嚴密制度、認真操作、嚴格把關(guān)及穩定的無(wú)菌制劑GMP車(chē)間生產(chǎn)環(huán)境、先進(jìn)的工藝裝備來(lái)保證。工藝裝備是產(chǎn)品內在質(zhì)量核心，它包括設備的結構和加工精度、藥液輸送管道管件的防污及過(guò)濾程序和精度以達到防止遭受生產(chǎn)過(guò)程的微粒、微生物和細菌內毒素污染，此外對于可滅菌產(chǎn)品滅菌器及其介質(zhì)的控制（滿(mǎn)足工藝要求的純化水、壓縮空氣）是殺滅微生物的最后保證。