無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間方案

發(fā)布日期：2022-12-08 04:24　瀏覽次數：

無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間方案無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間方案

　　藥品行業(yè)的生產(chǎn)潔凈車(chē)間都是需要過(guò)GMP認證的，下面凈化為您提供無(wú)菌藥品生產(chǎn)潔凈車(chē)間生產(chǎn)要求的相關(guān)內容。

　　1、無(wú)菌藥品的概要

　　無(wú)菌藥品的普遍定義是要求沒(méi)有活體微生物的存在，為了達到產(chǎn)品中沒(méi)有活體微生物，無(wú)菌藥品在制造過(guò)程中需要采取各種方法來(lái)去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。有許多方法可以用來(lái)控制微生物的生長(cháng)、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過(guò)程中把這些方法分成化學(xué)和物理兩大類(lèi)。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過(guò)濾除菌等。這些方法的可靠性都需要使用微生物的生長(cháng)繁殖試驗來(lái)證明。

　　2、無(wú)菌藥品制造車(chē)間對生產(chǎn)條件的特殊要求

　　2.1無(wú)菌制造系統中工藝平面布置應遵循的原則無(wú)菌制造系統在生產(chǎn)工藝上，應對使用的潔凈廠(chǎng)房特別加以布置設計，尤其是應著(zhù)重考慮潔凈工房工藝平面對無(wú)菌制造的適用性和可靠性。無(wú)論是進(jìn)行無(wú)菌的粉末分裝還是無(wú)菌的液體分裝，都應著(zhù)重解決工藝平面布置對無(wú)菌制造工藝過(guò)程的無(wú)菌保證度。首先從工房平面的布置上著(zhù)眼，在廠(chǎng)房設施設計的層面上解決無(wú)菌操作過(guò)程的無(wú)菌保證問(wèn)題。

　　2.1.1無(wú)菌制造在潔凈工房設計上應考慮的問(wèn)題

　　（1）受污染（臟）的物料是否會(huì )與人員的流動(dòng)產(chǎn)生交叉，形成污染？

　　（2）在潔凈工房?jì)炔贾玫闹圃旃に嚻矫鎸ιa(chǎn)過(guò)程是否方便合理？

　　（3）工藝平面圖中的潔凈區布置，是否按照無(wú)菌制造工藝對無(wú)菌操作區和普通潔凈區進(jìn)行了恰當分區或隔離處理。各個(gè)生產(chǎn)用功能房間的布置應該按照無(wú)菌室優(yōu)先布置的原則進(jìn)行。即在平面設計中，各個(gè)生產(chǎn)功能房間圍繞著(zhù)有利于提高制造工程的無(wú)菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設計原則進(jìn)行分區布置。

　　（4）無(wú)菌制造工藝平面的設計布置還應遵循的一個(gè)重要原則是：其工藝平面應嚴格地體現出未經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理的物料由于工房設計布置的結果，即不可能出現（進(jìn)入）在無(wú)菌操作區內。例如，不應該在無(wú)菌液體分裝生產(chǎn)線(xiàn)的無(wú)菌操作區內出現含有細菌的配料原液罐，其應放在無(wú)菌操作區內進(jìn)行過(guò)濾除菌。同樣，經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理后的物料也不應由于平面設計布置的原因，再通過(guò)一個(gè)非無(wú)菌區而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來(lái)克服這個(gè)缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應該直接出現在無(wú)菌操作控制的區域內。

　　GMP制藥：無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別：

　　A級

　　高風(fēng)險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域。通常用層流操作臺（罩）來(lái)維持該區的環(huán)境狀態(tài)。層流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風(fēng)速。

　　B級

　　指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區所處的背景區域。

　　C級和D級

　　指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區。

　　無(wú)菌車(chē)間設計注意事項：

　　無(wú)菌車(chē)間從設計角度滿(mǎn)足了未經(jīng)過(guò)滅菌（物）或嚴格消毒（人）的物料和人員不能夠出現在無(wú)菌操作區域內的要求。

　　2.2、無(wú)菌潔凈車(chē)間對工房裝修及材料的要求

　　無(wú)菌制造系統使用工房的裝修，應體現出工房圍護結構的空氣密封性好，房?jì)葻o(wú)衛生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發(fā)生霉變和長(cháng)菌、能夠適應各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線(xiàn)照射。

　　無(wú)菌室常用的裝修材料有以下幾類(lèi)：

　　（1）操作室地面：

　　1）剛性地面。剛性地面多為水磨石制造，其整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經(jīng)久耐用；

　　2）涂料地面。常采用環(huán)氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；

　　3）彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線(xiàn)長(cháng)期照射，不耐沖擊。

　　（2）操作室墻面：

　　1）磚墻＋涂料（乳膠漆、仿磁漆、油漆）；

　　2）板材（彩鋼板、其他材料板）。

　　（3）天花板：

　　1）硬質(zhì)（混凝土）；

　　2）軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板）；

　　（4）操作室內門(mén)窗：

　　1）門(mén)要能緊閉、平整、簡(jiǎn)單，原則上朝潔凈級別要求高或室內方向開(kāi)啟，不采用木質(zhì)材料；

　　2）窗應無(wú)縫隙，室內與墻面平，室外窗臺應向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門(mén)應連鎖，密閉性好，易于清潔。

　生物制藥無(wú)菌潔凈室

　　2.3、無(wú)菌制造對空調凈化的要求

　　在無(wú)菌制造工藝過(guò)程中，滅過(guò)菌的產(chǎn)品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區域應特別留意。該區域內的作業(yè)活動(dòng)包括灌裝前和灌裝封口過(guò)程中對這些無(wú)菌物料和產(chǎn)品的操作處理，其操作通常是在無(wú)菌操作區內中進(jìn)行的。因為在這個(gè)區域內產(chǎn)品處于開(kāi)口狀態(tài)，極易受到污染，且產(chǎn)品灌裝封口后也不再作進(jìn)一步的滅菌處理。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，特別是無(wú)菌指標，無(wú)菌操作應在最優(yōu)質(zhì)量的環(huán)境中進(jìn)行，其是由空調凈化系統來(lái)實(shí)現的。

　　無(wú)菌制造環(huán)境評價(jià)的主要內容之一是空氣的質(zhì)量，主要是制造環(huán)境中空氣的懸浮粒子含量。空氣中懸浮粒子因其可能進(jìn)入產(chǎn)品造成污染顯得非常重要。

　　另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過(guò)程中的無(wú)菌產(chǎn)品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過(guò)程控制的主要內容。大面積的無(wú)菌區域內空氣的潔凈度至少應為1萬(wàn)級，此潔凈度下的每立方米空氣中含有≥0.5靘的粒子數應不得超過(guò)350000個(gè)，空氣中浮游菌的含量應不得超過(guò)100CFU/m3。無(wú)菌容器和密封件以及灌裝封口作業(yè)的局部暴露區域內空氣的潔凈度應達到100級要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有≥0.5靘的粒子數應不得過(guò)3500個(gè)，空氣浮游菌的含量應不得超過(guò)5CFU/m3。

　　無(wú)菌操作區域內的100級潔凈區內的空氣在其使用點(diǎn)處應經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾后呈單向流態(tài)（層流）輸送，流速應滿(mǎn)足空氣以活塞的方式吹除灌封區內的懸浮粒子的需要。按規定，垂直單向流的氣流速度為3.5m/s±20％，水平單向流的氣流速度為4.5m/s±20％。

　　但是，如果制造工藝的操作過(guò)程中可能會(huì )產(chǎn)生大量粒子或設備的幾何形狀會(huì )干擾層流狀的空氣流態(tài)，則需要設計使用更高的氣流速度，以保持該控制區域內的單向空氣流態(tài)。100級潔凈區通常控制著(zhù)無(wú)菌制造關(guān)鍵的開(kāi)口區域，這個(gè)區域內的藥物組份在空間中處于暴露狀態(tài)，盛藥物的容器及密封零件都已經(jīng)過(guò)嚴格的除菌或滅菌處理，因此，該區域內空氣應具有高度的微生物學(xué)質(zhì)量。按規定，空氣浮游菌的含量應不得超過(guò)5CFU/m3。同時(shí)，無(wú)菌操作區域對相鄰較低潔凈等級區域還應保持相對的空氣正壓。其壓差數值不得低于5Pa。

　　每個(gè)無(wú)菌制造工藝所屬的生產(chǎn)線(xiàn)，都需要有一些為其服務(wù)的非無(wú)菌操作潔凈區（FDA稱(chēng)為控制區）。這是另一類(lèi)重要的環(huán)境控制區（非無(wú)菌操作的潔凈區或非潔凈區），通常用于還未滅菌的產(chǎn)品、中間物料、容器和密封件的準備區域，或用作液體藥物制造的配制區，以及藥物組分、中間物料、藥品、與藥品接觸的設備表面、容器、密封件最終清洗前的暴露區。同樣，為降低最終產(chǎn)品的粒子污染水平并控制產(chǎn)品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環(huán)境也要具有高度的微生物學(xué)和粒子質(zhì)量。

　　在動(dòng)態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中抽樣監測，潔凈區內每立方米空氣中含≥0.5靘的粒子數應不超過(guò)35000000（10萬(wàn)級），空氣浮游菌的含量應不得超過(guò)500CFU/m3。為保持潔凈區內的空氣質(zhì)量，應有足夠的氣流快速置換室內空氣，同時(shí)對鄰近的非潔凈或非無(wú)菌操作的潔凈區保持正壓。室內氣流速度應足以保證每小時(shí)至少換氣20次，一般情況下，對相鄰較低潔凈等級區域空氣的壓差在所有的門(mén)均關(guān)閉的條件下應不低于5Pa。當門(mén)開(kāi)啟時(shí)，向外的氣流應足以將污染物的侵入風(fēng)險減至最小。

　　同時(shí)，由于無(wú)菌操作區有最高的微生物控制要求，室內的環(huán)境溫度和相對濕度也應能夠適應微生物控制的需要，適應藥物制品處于暴露狀態(tài)時(shí)避免吸潮的需要，還要能滿(mǎn)足操作人員經(jīng)過(guò)嚴格的消毒更衣程序后，人體對溫濕度的舒適程度的要求。

　　2.4、無(wú)菌制造對工業(yè)氣體的要求

　　在無(wú)菌制造的操作區內還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應具有高度的質(zhì)量。與產(chǎn)品、容器和密封件或產(chǎn)品接觸表面相接觸的其它氣體（例如用于凈化和保護目的的氣體），如參與制造工藝的N2和CO2氣體均應經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾處理。此外，在無(wú)菌區域內使用的壓縮空氣中也不得含有油或油的蒸汽成分。

　　非無(wú)菌的凈化操作區（控制區）內也可能會(huì )使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非無(wú)菌的凈化操作區內，也應具有與凈化空氣相同的質(zhì)量。區域內使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸汽成分。

　　除無(wú)菌操作區需要送入高質(zhì)量的凈化空氣外，有些設備的內部也需要送入高質(zhì)量的過(guò)濾空氣，特別是在設備內空氣將與無(wú)菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機真空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的通氣口均應使用除菌過(guò)濾器，以確保為完成設備的工藝過(guò)程與無(wú)菌制品相接觸的空氣是無(wú)菌的，不會(huì )在設備處理藥品的同時(shí)對藥品造成污染。同樣，進(jìn)入裝有無(wú)菌液體的容器內的空氣也應經(jīng)除菌過(guò)濾。進(jìn)入裝有具有高度微生物學(xué)質(zhì)量要求的物料的貯罐內的空氣，也須經(jīng)除菌過(guò)濾，且必須使過(guò)濾器處于干燥狀態(tài)，以防因潮濕使過(guò)濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過(guò)濾器供熱（干燥）和使用疏水性過(guò)濾器（包括各類(lèi)貯罐、大體積的容器、滅菌設備的腔室使用的呼吸過(guò)濾器）兩種預防方法來(lái)避免上述情況發(fā)生。

　　2.5、無(wú)菌制造對環(huán)境衛生的要求

　　無(wú)菌制造系統的操作區域還需要對圍護結構的墻面、地面、天花板、門(mén)窗等環(huán)境設施進(jìn)行衛生處理。通常要求使用多種清潔劑對制造環(huán)境進(jìn)行適當的消毒和滅菌，常用清潔劑有以下3類(lèi)：

　　（1）作為清洗和強烈的殺菌劑（如胺鹽與非離子表面活性劑）；

　　（2）作為清洗和不含殺菌劑（非離子表面活性劑，無(wú)機螯合劑）；

　　（3）作為清洗窗戶(hù)的清潔劑。這3類(lèi)清潔劑根據無(wú)菌操作區域的不同需要清潔地面時(shí)，清潔劑應交替使用。

　　正常生產(chǎn)情況下，無(wú)菌操作區的清潔項目根據室內使用的工器具及具體情況而定。清潔次數取決于該區內生產(chǎn)活動(dòng)情況。由負責微生物控制的專(zhuān)家對清潔次數作出調整。應經(jīng)常調換新的清潔水。

　　無(wú)菌操作區內的作用范圍是：室內地面、墻面、窗、門(mén)、天花板以及固定設備。如貯罐的外部、分析天平、管道、架子、移動(dòng)工作架和臺、灌封設備，有機玻璃罩子、記錄臺等。每年至少應對無(wú)菌操作區進(jìn)行6次清潔大掃除，徹底清洗地板、墻、天花板、電氣設備表面、窗、固定和可移設備。每次停產(chǎn)1周以上再生產(chǎn)以前也應對無(wú)菌操作區進(jìn)行清潔大掃除。

　　無(wú)菌操作區的圍護結構應使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周1次氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時(shí)間后，當懷疑該區域可能出現污染時(shí)，亦須用上述氣體進(jìn)行熏蒸處理。進(jìn)行氣體滅菌處理時(shí)，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。

　　2.6、無(wú)菌生產(chǎn)車(chē)間對人員的要求

　　只有經(jīng)過(guò)批準，經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓的人員方可進(jìn)入無(wú)菌操作區內，無(wú)論何時(shí)均需遵守這個(gè)原則。例如非無(wú)菌操作區的人員和外來(lái)參觀(guān)者需進(jìn)入該操作區時(shí)，必須經(jīng)過(guò)有關(guān)部門(mén)批準。

　　進(jìn)入無(wú)菌操作區的所有人員必須穿無(wú)菌服，無(wú)菌服系指防靜電的長(cháng)纖維制成的潔凈工作服，清洗以后經(jīng)過(guò)濕熱滅菌處理的工作服。該無(wú)菌服多常用連體猴服，備有一頭罩，上下相連，袖口和腳口可以收攏。此無(wú)菌服用防靜電、不起毛的織物制成。人員每次進(jìn)入無(wú)菌操作區都應更換清潔滅菌服。進(jìn)入無(wú)菌操作區的人員使用的襪套和鞋面的材質(zhì)要求同上。人員每次進(jìn)入無(wú)菌操作區都應該更換滅菌襪套，鞋子每星期滅菌1次或用消毒劑消毒。進(jìn)入無(wú)菌操作區的人員應戴上用不起毛材料做成的經(jīng)過(guò)濕熱滅菌的無(wú)菌口罩。口罩應罩住整個(gè)鼻部和嘴部，防止口沫和落屑。進(jìn)入無(wú)菌操作區以后不能用手接觸口罩，如已接觸，應將手消毒。用過(guò)的口罩應丟棄在該區更衣單元內的緩沖室外側特定的棄物桶中。

　　無(wú)菌操作區內人員應保持雙手衛生，人員的指甲修剪整齊并保持清潔。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妝品。在下述情況下必須徹底洗手、消毒：

　　（1）進(jìn)入無(wú)菌操作區前；

　　（2）開(kāi)始操作前；

　　（3）手弄臟后。

　　人員在無(wú)菌操作區內應戴好已經(jīng)過(guò)滅菌處理的一次性乳膠手套，操作過(guò)程中應經(jīng)常用70%～75%乙醇消毒手套表面。破損的手套要及時(shí)更換，使用過(guò)的手套應棄于緩沖室外側特定的廢物桶中。

　　無(wú)菌操作區的操作人員按照程序更衣，再經(jīng)無(wú)菌操作區人員緩沖室進(jìn)入無(wú)菌操作區。人員離開(kāi)無(wú)菌操作區時(shí)，脫下鞋子放在緩沖室內間專(zhuān)門(mén)放鞋子的地方。將口罩手套放入外間廢物桶內，工作服、頭套、襪套脫在緩沖室外間，放入洗衣袋中。